Blade se une esta vez a un grupo de cazadores de vampiros para terminar directamente con el primer vampiro de todos, el legendario Vlad, que ha sido recuperado para someter al mundo entero a las tinieblas.

Blade se ve obligado a aliarse con un grupo de vampiros liderado por su mayor enemigo, para luchar contra una nueva clase de criaturas que se alimentan no sólo de humanos, sino también de los propios vampiros. Blade deberá decidir si puede confiar en los que hasta ese momento eran sus mayores enemigos, mientras busca la forma de derrotar a esta nueva encarnación del Mal que está a punto de dominar las calles e imponer su reinado de terror.

Blade es un vampiro algo especial dado su accidental nacimiento. Posee la fuerza y agilidad de los vampiros, así como la posibilidad de alimentarse con sangre, pero también es capaz de sobrevivir a la luz del sol y de sentir respeto por la raza humana. Junto a su socio y una recién integrada científica, el grupo intentará acabar con todos los vampiros, especialmente con Deacon Frost, interesado en conseguir la sangre de Blade para convertirse en el rey de los no muertos.